大战绿妖之后，蜘蛛侠帕克（托比氠亚尔 Tobey Maguire 饰）忍痛拒绝了他唯一的挚嗳玛丽（克尔斯滕錠斯特 Kirsten Dunst 饰），因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。 帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。帕克对玛丽越来越难以自拔，但是作为蜘蛛侠又不能对玛丽展开心扉。 好友哈利因为误会蜘蛛侠而一直处处与其为作对；唯一的亲人婶婶也对蜘蛛侠的真实身份产生了怀疑。同时，新的挑战又出现了：邪恶而强大的章鱼博士。帕克在种种压力下肩负起蜘蛛侠的使命。元帅府的势力仍然占据着北、中、南三个地区。东、西二区名义上已经归于相阁控制，不过网络上也有消息称，东区镇守将军童星光的妹妹童月华虽然名义上仍然归于相阁领导，但实际上，童月华所领导的东区，无论是在军事上，还是经济上都已经独立了，相阁以及首相陆明仁对东区的影响力已经微乎其微。
